发表于:伯克利神经科学新闻| 2020年2月3日

通过 雷切尔亨德森

与许多神经发育障碍的人:如孤独症和结节性硬化症(TSC)表现出认知灵活性,并且有困难的思想和响应不断变化的情况改变自己的行为。相反,他们可能perseverate,继续一遍又一遍做的事情一样。认知僵化的细胞和分子机制一直是个谜很大程度上,但 一项新的研究海伦bateup的实验室 这揭示了多巴胺起着重要的作用。她的组删去从多巴胺神经元的基因降低在小鼠认知灵活性使得即TSC当突变的,既降低释放的多巴胺的量。值得注意的是,他们能够通过操纵特定的分子通路,打开门对潜在的新疗法为患者恢复多巴胺的释放和认知灵活性。

多巴胺神经元(绿色)在小鼠中脑随着TSC1基因敲除mTORC1信号(红色)显示出高活化。细胞核被标记为蓝色。信用:bateup实验室。

TSC是一种严重的疾病,患者和一般有神经系统的问题,如早发性癫痫和智力残疾,众说纷纭。但 bateup,谁是海伦·威尔斯神经科学研究所神经生物学和成员在365bet体育网址的助理教授指出,这只是在过去的五年左右的时间,科学界认识到,TSC也有各种各样的认知相关的程度,精神病学和行为问题 - 统称t和(TSC相关的神经精神障碍)。这些措施包括自闭症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷多动症(ADHD),这两者都与目前的认知灵活性有关。她的团队,由博士后研究员波林娜kosillo领导,想了解细胞和分子机制,导致t和在TSC患者。 

“T和为什么没有真的发生知道了,或大脑区域负责,说:” bateup。这些研究人员包括合作者在英国牛津大学,研究决定多巴胺神经元的作用,since've与TSC相关的多巴胺精神疾病有关。在 研究,这是发表在 自然通讯,他们使用了一种条件性基因敲除的方法来选择性地删除多巴胺神经元的TSC1基因的小鼠。 TSC1突变在人类TSC造成混乱。这也解释了bateup TSC1是活跃在整个身体和控制多种细胞功能,所以这种方式让他们有针对性的在其在多巴胺神经元特异性作用磨练。

多巴胺神经元(绿色)用TSC1基因敲除(右; KO)比正常的多巴胺神经元的情况下(左;重量)。他们也表现出更多的mTORC1活动(紫色)。信用:bateup实验室。

他们发现,多巴胺神经元用删除的TSC1基因(TSC1淘汰赛; TSC1 KO)均较正常多巴胺神经元大得多。它们的细胞体多达三次,更大,更是他们的树突和更大的数量,及其轴突末梢被扩大。但作为bateup说,“更大并不一定是更好地为神经元。”事实上,他们发现了一个多巴胺神经元投射到被称为纹状体背部区域的大脑释放60%小于正常多巴胺神经元的多巴胺,尽管卫生组织多种神经递质的决策。 bateup推测,神经元可能有异常的大尺寸使他们在释放他们产生多巴胺的卫生组织效率较低。

删除TSC1的影响是最明显的多巴胺神经元在那叫一个黑质区域,哪个项目向背侧纹状体很大程度上是和所涉及的发动机功能。多巴胺神经元的另一个主要团体项目向腹侧纹状体那相对幸免。 bateup说ESTA diferencia亮点研究多巴胺神经元的不同亚群的重要性,以及她的实验室正在开发的工具来做到这一点。 “我们不应该只是认为所有的多巴胺神经元一样的,”她说。 

当他们测试了TSC1敲除小鼠的行为,他们发现在社会功能或行为没有发动机相比差异小鼠基因改造的未(野生型,WT)。测试认知灵活性,bateup转向资深会员海伦遗嘱神经科学研究所 琳达wilbrecht,谁是心理学副教授。帮助Wilbrecht bateup团队的建立,以测试认知灵活性,称为基于气味四个选择学习逆转任务。 

“这是小鼠,他们必须使用气味线索在香味的木屑盆挖找到了埋cheerio水果循环或奖励几分自然的测试,说:” bateup。有四个盆可供选择,每个都有一个不同的香味的气味,颜色刨花:如丁香或桉树。食物奖励是隐藏在只有盆之一,小鼠很快导致学习的气味好吃的东西。然后奖励的位置发生变化,现在是这样,在与不同的气味锅。然后,研究人员可以评估鼠标是如何快速学习新的关联,被称为逆转学习,这是认知灵活性的措施。

他们发现TSC1敲除小鼠据悉初始气味奖励只是尽快协会野生型小鼠。当奖励,但被移动时,TSC1敲除小鼠花了更长的时间来学习新的关联。开关后,野生型小鼠会去原锅8-12365bet体育试验试图在其他地方找到治疗前,而TSC1敲除小鼠会继续去原锅更长的时间 - 在某些高达30-40试验案例。 

多巴胺(DA)神经元随着TSC1基因敲除(KO)是不太兴奋电(上排),释放更少的多巴胺(DA诱发)让更多的多巴胺(蓝点),并在纹状体异常轴突末梢比较正常多巴胺神经元(重量)。在KO小鼠(红色)需要更长的时间来学习相比野生型小鼠(黑色)新的奖励位置(逆转)。信用:bateup实验室。

“他们基本上就只是不停地回到这个原本奖励异味,即使有在那里再没有食物,说:” bateup。 “他们是在切换这一战略,探索其他的气味很慢。所以这是一个经典的持续症的表型。他们只是不停地一遍又一遍做同样的事情,即使它不再是一个成功的策略“。

研究人员想知道,如果他们能够通过改变由TSC1控制的分子信号通路逆转认知僵化ESTA。 TSC1编码抑制所述蛋白质mTORC1的复合物,所以TSC1当这些细胞已被删除,mTORC1的水平异常高成了的蛋白质。因为mTORC1信号在许多细胞功能受累,这将导致对细胞一大堆问题 - 和TSC患者。 

他们首先尝试使用雷帕霉素药物叫做降低mTORC1的,具体使用哪对TSC患者日的目的。 “但是我们做了一个奇怪的惊喜,这种药物似乎并没有减少在mTORC1的多巴胺神经元,” bateup说,加入ESTA这意外的发现,需要进一步的研究。 

于是,他们决定尝试一种遗传学的方法来降低中mTORC1的TSC1具体KO多巴胺神经元,通过穿越小鼠与线凡蛋白质猛禽的基因 - 的mTORC1的一个必要组成部分 - 被删除。他们发现猛禽那完全消除,因此mTORC1的,并没有解决在这些动物中观察到的细胞异常和受损的多巴胺释放。 

“所以,如果你摇摆摆所有其他的方式的方式,这只是坏了这些细胞。当我们淘汰TSC1,这些细胞有太多的mTORC1活动。但如果我们完全抑制mTORC1信号,它不利于卫生组织,这是有趣的,说:“bateup。

他们试图那么中间的的创建有这样的基因猛禽的一个功能性副本,一个缺失的拷贝,有效降低mTORC1的量没有完全消除它老鼠道路的做法。本作的多巴胺神经元通常出现更多,并增加多巴胺的释放大致平均水平。

“值得注意的是漂亮,这是完全可以恢复的行为缺陷。这些小鼠所以不再表现为认知僵化或持续症,说:“bateup。这有ESTA显示对多巴胺的功能和认知灵活性,和临床方法可能对mTORC1标准的最佳水平,大大减少了寻求在mTORC1的TSC患者可能不会成功地治疗症状,这些特殊的。 

这bateup笔记认知僵化“是更加复杂和微妙的,尤其是在人类。但我们的研究表明,仅仅减少,仅在背侧纹状体多巴胺输出足以损害认知灵活性,或诱导持续症。我认为这是有帮助的就知道了,因为,虽然患者可能影响了其他脑区,恢复多巴胺的释放可以促进认知灵活性。“

她的实验室目前正在调查可能的遗传mTORC1的途径减少,从而增加多巴胺的释放,为患者治疗TSC。除了TSC,bateup也有兴趣探索多巴胺的作用,并在这些多动症,自闭症信号通路,一般的认知,来深入了解细胞和分子,这些怎么可能有助于复杂的人类行为。 

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